Cómo las células producen defensas naturales contra infecciones bacterianas

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

Al igual que los humanos generamos montañas de basura, nuestras células están constantemente desechando proteínas que están dañadas o que ya no son necesarias.

El sistema de eliminación de desechos celulares llamado proteasoma es mejor conocido por su papel central en la degradación y reciclaje de proteínas, pero ya en la década de 1990 se demostró que los productos de este proceso (secuencias proteicas cortas llamadas péptidos) pueden mostrarse en las superficies celulares, lo que ayuda al sistema inmunológico a identificar amenazas.

En un estudio publicado hoy en Nature, el laboratorio de la profesora Yifat Merbl en el Instituto Weizmann de Ciencias informa sobre el descubrimiento de un sorprendente mecanismo inmunológico que involucra al proteasoma.

El equipo descubrió que algunos de los péptidos liberados en el proteasoma durante la descomposición de las proteínas son capaces de matar bacterias. Estos hallazgos amplían nuestra comprensión de las defensas innatas del cuerpo y ofrecen nuevas esperanzas para abordar la creciente amenaza de la resistencia a los antibióticos.

Hace varios años, los científicos del laboratorio de Merbl en el Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann desarrollaron una tecnología innovadora que les permitió “bucear en el basurero” dentro del proteosoma, una compleja máquina molecular compuesta por numerosas proteínas. Con esta herramienta avanzada, los investigadores rastrearon los proteosomas en diversas enfermedades, como el lupus y el cáncer, y acumularon grandes cantidades de datos sobre los fragmentos de proteínas degradados.

“Hemos analizado todos los datos en profundidad y nos hemos preguntado: ¿podrían los productos de la degradación desempeñar un papel adicional, además de presentarse al sistema inmunológico?”, afirma Merbl sobre el punto de partida del nuevo estudio. Para su sorpresa, los investigadores descubrieron que muchos de estos productos de degradación coincidían con secuencias previamente identificadas como péptidos antimicrobianos, componentes críticos del sistema inmunológico innato, que actúa como la primera línea de defensa del cuerpo contra bacterias, virus y parásitos.

Durante años, se sabía que estos péptidos pueden ser generados por enzimas que cortan proteínas llamadas proteasas que los “liberan” de las proteínas para que puedan volverse activos, pero los nuevos hallazgos del laboratorio de Merbl han demostrado que estos péptidos pueden ser activados por proteosomas. De hecho, el estudio reveló que el propio proteosoma produce constantemente estos péptidos como parte de su actividad rutinaria, y que esta producción aumenta significativamente durante las infecciones bacterianas.

“Hasta ahora, no sabíamos nada sobre la conexión entre los productos del proteasoma y la producción de estos péptidos”, dice Merbl. “A la luz de nuestros hallazgos, realizamos una amplia serie de experimentos que demostraron que los proteasomas son clave para este sistema de defensa”. En un experimento realizado en células humanas, los investigadores inhibieron los proteasomas en un grupo de células y los dejaron intactos en el otro grupo; cuando las células fueron infectadas con salmonela, las bacterias invasoras prosperaron en el grupo que carecía de proteasomas activos. En otro experimento, las bacterias prosperaron cuando el proteasoma funcionó normalmente, pero los péptidos producidos en su interior fueron destruidos.

La eficacia de los péptidos también se demostró en ratones infectados con bacterias que causan neumonía y sepsis, una enfermedad potencialmente mortal desencadenada por una respuesta inmune a una infección grave. Los experimentos en estos ratones mostraron que el tratamiento con un péptido derivado del proteasoma redujo significativamente el número de bacterias, disminuyó el daño tisular e incluso mejoró las tasas de supervivencia. Los resultados sorprendieron a los investigadores por dos razones.

En primer lugar, demostraron que un solo péptido que el cuerpo produce de forma natural puede resultar eficaz contra una enfermedad potencialmente mortal cuando se administra en grandes cantidades. En segundo lugar, los resultados del tratamiento fueron comparables a los del tratamiento con antibióticos fuertes en uso clínico.

Sin embargo, lo que más entusiasmó a los investigadores fue darse cuenta de que la infección bacteriana hace que el proteosoma entre en “modo turbo”. “Vimos que la infección hace que el proteosoma cambie su modo de corte de proteínas, lo que ‘favorece’ la producción de péptidos con propiedades antibacterianas”, afirma Merbl. Cuando los investigadores intentaron explicar qué causaba este cambio, una hora después de la infección identificaron proteosomas con una unidad de control llamada PSME3 y descubrieron que esta subunidad era responsable de priorizar la producción de dichos péptidos. Cuando impidieron que los proteosomas utilizaran esta subunidad de control, las bacterias resultaron menos dañadas, lo que destaca la importancia del proteosoma como primera línea de defensa contra la infección.

“La capacidad de rastrear cómo cambia la actividad del proteasoma en respuesta a una infección bacteriana se basó en la tecnología que desarrollamos hace varios años”, explica la estudiante de doctorado Karin Goldberg, quien dirigió el proyecto. “El punto de inflexión llegó cuando vimos que la actividad de corte de péptidos del proteasoma cambiaba durante la infección. Fue entonces cuando nos dimos cuenta de que habíamos descubierto un mecanismo inmunológico previamente desconocido”.

Los investigadores se plantearon entonces una pregunta más amplia: ¿cuántos péptidos antimicrobianos ocultos podrían estar escondidos en las proteínas humanas? Mediante un algoritmo para analizar todas las proteínas que produce el cuerpo humano, identificaron péptidos con posibles propiedades antibacterianas en el 92 por ciento de las proteínas humanas. Sus simulaciones revelaron más de 270.000 péptidos hasta ahora desconocidos que podrían ser liberados por el proteosoma, lo que representa una enorme reserva sin explotar de agentes antimicrobianos naturales.

“Esta base de datos de péptidos abre una nueva frontera para el desarrollo de tratamientos personalizados contra infecciones y otras afecciones médicas”, explica Merbl. Por ejemplo, los péptidos naturales podrían adaptarse para fortalecer las defensas inmunitarias en pacientes con inmunidad debilitada, como los receptores de trasplantes de órganos o los pacientes con cáncer. Además, como la resistencia a los antibióticos sigue planteando un importante desafío para la salud pública, los hallazgos del estudio no solo redefinen nuestra comprensión de la inmunidad celular, sino que también abren el camino a terapias innovadoras basadas en mecanismos naturales.

Los contenedores de basura celulares, unos complejos proteínicos denominados proteosomas, constituyen entre el 1 y el 2 por ciento del contenido proteico de una célula y son responsables de degradar el 70 por ciento de las proteínas celulares.

Más allá de las implicaciones clínicas, Merbl afirma que la mayor emoción fue descubrir un mecanismo celular fundamental que está regulado por el proteasoma y es diferente a todo lo conocido hasta ahora: “Este estudio pone de relieve cómo la innovación tecnológica y la investigación básica se entrelazan de formas imprevistas. Sin la tecnología que nos permitió analizar la basura celular, no habríamos hecho este descubrimiento, pero cuando desarrollamos esta tecnología, nunca imaginamos que descubriríamos un nuevo mecanismo inmunológico”.

También participaron en el estudio los equipos del Prof. Zvi Hayouka de la Universidad Hebrea de Jerusalén, el Prof. Nissan Yissachar de la Universidad Bar-Ilan y el Prof. Gee W. Lau de la Universidad de Illinois.

*La investigación del profesor Merbl cuenta con el apoyo del Instituto Dr. Barry Sherman de Química Medicinal, el Centro Oncológico Integrado Moross, el Instituto EKARD de Investigación para el Diagnóstico del Cáncer y el Fondo para Avances Clínicos a través de Colaboraciones Científicas del Instituto Dr. Gilbert S. Omenn y Martha A. Darling Weizmann del Hospital Schneider.