Avance clave en autismo: investigadores españoles descubren el fallo del cerebro que causa el trastorno

Solo el 20% de los casos de autismo tienen una causa conocida, que se debe a una mutación genética concreta. El 80% restante se le conoce como autismo idiopático y todavía hoy sigue siendo un misterio. Sin embargo, una reciente investigación del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) acaba de descubrir las alteraciones que se producen en una proteína neuronal y que podrían ser el origen del autismo más desconocido.

El estudio, liderado por los doctores Raúl Méndez y Xavier Salvatella, ya ha sido publicado en la revista Nature y abre nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas en el trastorno del espectro autista (TEA), caracterizado por dificultades en la comunicación y el comportamiento social debido a una alteración en el neurodesarrollo. Esta novedosa investigación parte de un trabajo anterior, cuando en 2018 hallaron el papel clave de la proteína CEPB4 en la regulación de proteínas neuronales relacionadas con el autismo.

Hace ya seis años, los científicos del IRB observaron que las personas con autismo experimentaban una pérdida de un microexón específico de la proteína CPEB4. Un microexón es un fragmento de ADN que codifica algunos aminoácidos, que son los componentes básicos de las proteínas. Ahora, el equipo de investigadores ha descubierto por qué este pequeño segmento es crucial para el correcto funcionamiento de esta proteína en el cerebro.

“Este trabajo ofrece nuevas perspectivas sobre cómo pequeñas modificaciones en proteínas reguladoras de la expresión génica pueden tener un impacto determinante en el desarrollo neuronal y abre nuevas avenidas a explorar para futuras terapias”, explica el doctor Méndez, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Control Traduccional de Ciclo Celular y Diferenciación del IRB Barcelona.

La proteína CPEB4 no solo está relacionada con el autismo, sino también con enfermedades como el cáncer y algunas patologías hepáticas. Se encuentra ubicada en una región más o menos desordenada con una estructura poco definida, lo que significa que es más propensa a formar condensados: pequeñas gotas dentro de la célula donde se almacenan silenciadas moléculas como los ARN mensajeros (ARNm) que codifican para otras proteínas implicadas en el funcionamiento de las neuronas. Estos condensados pueden ensamblarse y desensamblarse en respuesta a señales celulares permitiendo la regulación dinámica de la expresión genética.

”En este trabajo descubrimos que este microexón neuronal es esencial para mantener la estabilidad y la dinámica de los condensados formados por CPEB4 en las neuronas. Sin el microexón, los condensados se vuelven menos dinámicos y pueden formar agregados sólidos que no funcionan correctamente”, explica el doctor Salvatella, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona. Es decir, carecer de este microexón hace que los ARNm almacenados en estos condensados no se liberen cuando se estimulan las neuronas, lo que se traduce en una disminución en la producción de proteínas cruciales para su desarrollo y función.

Para el buen desarrollo del cerebro es necesario que estos genes estén regulados. Si los condensados de la proteína CEPB4 no funcionan correctamente por la falta del microexón neuronal, pueden producirse alteraciones en el desarrollo neuronal que se manifestarán en la persona con síntomas de autismo. ”Nuestros resultados sugieren que incluso pequeñas disminuciones en la inclusión del microexón pueden tener efectos significativos. Esto podría explicar por qué algunas personas desarrollan autismo idiopático sin una mutación genética“, comentan las doctoras Carla GarcÍa-Cabau y Anna Bartomeu, investigadoras del IRB Barcelona y primeras autoras del trabajo.

La regulación de las neuronas también podría tener cierta relación con el envejecimiento y ciertas enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad. A medida que envejecemos, estos condensados van perdiendo su plasticidad con el uso, por lo que cada vez son menos capaces de ensamblarse y desensamblarse. Con el tiempo, esto puede menguar el correcto funcionamiento de las neuronas y favorecer el desarrollo de enfermedades como el Alzheimer o el Parkinson.

“Si bien aún estamos en etapas exploratorias, este descubrimiento es esperanzador y permite vislumbrar un posible enfoque terapéutico que restaure la función de CPEB4,” afirma el doctor Méndez. Los investigadores destacan que este hallazgo aún debe someterse a extensas pruebas experimentales, como estudios en modelos animales y la superación de múltiples barreras técnicas.