La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia. Se trata de un proceso biológico que comienza con la aparición en el cerebro “de una acumulación de proteínas en forma de placas amiloides y ovillos neurofibrilares. Esto hace que las neuronas cerebrales mueran con el tiempo y el cerebro se encoja”, según Mayo Clinic.
En tanto, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estimado que, cada año, hay casi diez millones de diagnósticos nuevos de demencia. El Alzheimer “puede representar entre un 60% y un 70%” de los casos, de acuerdo a la entidad sanitaria global.
Con estos datos sobre la mesa, la ciencia busca comprender y tratar lo mejor posible una enfermedad que aún no tiene una cura definitiva. En ese sentido, recientemente, un equipo del Instituto de Ciencias Básicas (IBS) identificó una enzima vinculada con la pérdida de memoria en la patología. El hallazgo, publicado en Molecular Neurodegeneration, puso el foco, entre otras cosas, en el papel de la enzima SIRT2 y su participación en procesos de neurodegeneración asociados a la actividad de los astrocitos.
Bajo la dirección de C. Justin Lee, del Centro de Cognición y Socialidad del IBS, el trabajo planteó una conexión entre la inflamación cerebral y la disfunción cognitiva a través de la sobreproducción del neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico).
En un comunicado del IBS, los expertos apuntaron: “Los astrocitos, que antes se creía que solo servían de soporte a las neuronas, ahora influyen activamente en la función cerebral. En la enfermedad de Alzheimer, los astrocitos se vuelven reactivos, lo que significa que modifican su comportamiento en respuesta a la presencia de placas de beta-amiloide (Aβ), un rasgo distintivo de la enfermedad. Mientras los astrocitos intentan eliminar estas placas, este proceso desencadena una reacción en cadena perjudicial”.
“Primero, las absorben mediante autofagia y las degradan mediante el ciclo de la urea, como se descubrió en investigaciones previas. Sin embargo, esta degradación provoca la sobreproducción de GABA, lo que reduce la actividad cerebral y produce deterioro de la memoria. Además, esta vía genera peróxido de hidrógeno (H₂O₂), un subproducto tóxico que provoca mayor muerte neuronal y neurodegeneración”, postularon los autores.
Dicho de manera sencilla, en el Alzheimer, unas células del cerebro llamadas astrocitos intentan eliminar placas tóxicas, pero en ese proceso producen GABA —un neurotransmisor que actúa como freno de la actividad cerebral— y peróxido de hidrógeno, lo que termina dañando las neuronas. Básicamente, se trata de un “círculo vicioso” de degradación neuronal.
Con estos antecedentes, el equipo del IBS buscó identificar las enzimas responsables de la sobreproducción de GABA. El objetivo: encontrar mecanismos que permitan neutralizar los efectos perjudiciales sin interferir en otras funciones cerebrales. Para ello recurrieron a herramientas de análisis molecular, microscopía y electrofisiología, que permitieron aislar a SIRT2 y ALDH1A1 como enzimas clave en el proceso observado en astrocitos afectados por la enfermedad.
La proteína SIRT2 apareció en niveles elevados tanto en modelos murinos (ratones) de EA como en cerebros humanos post mortem. Así lo indicó Mridula Bhalla, autora principal del estudio e investigadora postdoctoral en el IBS: “Al inhibir la expresión astrocítica de SIRT2 en ratones con EA, observamos una recuperación parcial de la memoria y una reducción de la producción de GABA”. Estos hallazgos sugieren que SIRT2 podría estar involucrada en los mecanismos que agravan el deterioro cognitivo.
Este resultado, sin embargo, mostró matices. Los experimentos demostraron que los ratones tratados recuperaron la memoria de trabajo a corto plazo —evaluada con la prueba del laberinto en Y—, pero no la memoria espacial, medida a través del test NPR. Según Bhalla, “esto fue emocionante, pero también nos planteó más preguntas”.
Una observación relevante del estudio fue que SIRT2 actúa en la etapa final de la producción de GABA, mientras que el H₂O₂ se genera en fases anteriores. En palabras de Lee: “De hecho, observamos que la inhibición de SIRT2 mantuvo la producción de H₂O₂, lo que indica que la degeneración neuronal podría continuar incluso con una reducción en la producción de GABA”.
“Al identificar SIRT2 y ALDH1A1 como dianas posteriores, los científicos ahora pueden inhibir selectivamente la producción de GABA sin afectar los niveles de H₂O₂. Este es un avance crucial, ya que permite a los investigadores separar los efectos del GABA y el H₂O₂ y estudiar sus funciones individuales en la neurodegeneración”, repasaron en el comunicado. Y ampliaron: “Si bien SIRT2 puede no ser un objetivo farmacológico directo debido a sus efectos limitados sobre la neurodegeneración, esta investigación abre el camino para estrategias terapéuticas más precisas destinadas a controlar la reactividad astrocítica en la enfermedad de Alzheimer”.
Mientras que Lee explicó: “Hasta ahora, hemos utilizado inhibidores de la MAOB en la investigación de la EA, que bloquean la producción de H₂O₂ y de GABA. Al identificar las enzimas SIRT2 y ALDH1A1 dependientes de la MAOB, ahora podemos inhibir selectivamente la producción de GABA sin afectar el H₂O₂, lo que nos permitiría analizar los efectos del GABA y el H₂O₂ y estudiar sus funciones individuales en la progresión de la enfermedad”.
