*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.
La autofagia, que literalmente significa “comerse a uno mismo”, es un proceso de limpieza celular que mantiene el organismo en buen estado, pero un exceso de autofagia puede ser demasiado bueno. La novedad es que los investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias han revelado un dispositivo de control dietético que evita que la boca de la maquinaria autofágica se abra demasiado, impidiéndole comer todo lo que se le cruce en el camino. El estudio se publicó en Developmental Cell.
“El mecanismo que hemos descubierto permite que la autofagia devore tanto material dañado como sea necesario, pero no más”, afirmó el profesor Zvulun Elazar, del Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann, que dirigió el equipo de investigación.
La especialidad de la autofagia es la eliminación de estructuras grandes, como agregados de proteínas dañados o fracciones de orgánulos. En situaciones extremas, como la inanición, puede degradar fragmentos de material celular aleatorio para proporcionar a la célula los componentes básicos esenciales para el mantenimiento adecuado de sus procesos vitales en curso.
Dado que la autofagia es esencial para muchos sistemas del organismo, en particular para el mantenimiento de células longevas que ya no se dividen, como las neuronas, las fallas en este mantenimiento celular pueden conducir a una variedad de enfermedades.
Se sabe que los defectos en la autofagia contribuyen, por ejemplo, a la muerte de neuronas en el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. También se cree que la disminución de la autofagia que se produce con la edad aumenta el riesgo de enfermedades, incluido el cáncer. Una mejor comprensión de los mecanismos que regulan la autofagia puede ayudar a desarrollar nuevas terapias, pero simplemente mejorar la autofagia podría no ser siempre la mejor solución.
“En el cáncer, por ejemplo, la autofagia es un arma de doble filo”, explicó Elazar. “La autofagia insuficiente conduce a la acumulación de radicales libres, que contribuyen al cáncer, pero luego los tumores cancerosos dependen de la autofagia para sobrevivir”.
El nuevo estudio en el laboratorio de Elazar, dirigido por el estudiante de doctorado Oren Shatz, buscó determinar cómo el cuerpo regula la autofagia. Dado que las necesidades de las células cambian constantemente, la maquinaria autofágica, un orgánulo llamado autofagosoma, se construye cada vez desde cero y se descompone una vez que su trabajo está hecho. La membrana de la estructura precursora del autofagosoma, llamada fagóforo, engulle el material que se va a eliminar y lo transporta a un “vertedero”, el lisosoma, donde se degrada.
Algunos fagóforos tragan todo lo que encuentran a su paso de manera no selectiva. Para otros, la alimentación es altamente selectiva, en cuyo caso reciben ayuda de proteínas que los alimentan con cuchara, guiando estructuras específicas hacia su boca.
Hasta ahora, la opinión aceptada era que en ambos casos la boca del fagóforo se abre al máximo para engullir lo que sea necesario. Los resultados del estudio de Weizmann, realizado con levaduras, sugieren que esta opinión no se acerca en nada a los verdaderos hábitos alimentarios del autofagosoma medio.
“Hemos descubierto un mecanismo que controla la apertura de la boca del fagóforo”, afirma Shatz. “Esto es especialmente crucial en el caso de la autofagia no selectiva, que es potencialmente peligrosa porque podría comerse por error toda la célula desde dentro”.
El mecanismo recién descubierto garantiza que en la autofagia no selectiva, el autofagosoma no puede abrir sus fauces abiertas para tragar todo lo que se le cruza en el camino. Más bien, a medida que la membrana comienza a formarse, el tamaño de su abertura se limita, restringiendo así lo que puede tragar, incluso mientras la propia membrana continúa creciendo, expandiéndose hasta capturar suficiente material para su eliminación.
Como resultado, contrariamente a la visión clásica, los fagóforos no tienen forma de taza de té, es decir, con una boca que ocupa toda su circunferencia, sino más bien como un ánfora, una forma más familiar de los vasos griegos antiguos, con un borde estrecho en forma de cuello. No importa cuán grande sea el “vaso”, la abertura permanece permanentemente estrecha hasta que el autofagosoma haya cumplido con su deber y se descomponga una vez más. En otras palabras, en lugar de un comedor glotón, el autofagosoma es un comensal delicado, y la “comida” ingresa por difusión.
Los investigadores demostraron además que incluso en la autofagia selectiva, en la que las proteínas que seleccionan el material peligroso garantizan una precaución adicional, el fagóforo no abre la boca de forma descontrolada. El tamaño de la abertura está regulado por el mismo mecanismo, aunque acaba siendo más grande que en el proceso no selectivo. En definitiva, en ambos tipos de autofagia, selectiva o no, una vez que el orgánulo ha comido hasta saciarse, este mecanismo se desmantela para que la abertura pueda cerrarse, sellando la membrana y permitiendo que el material tragado se digiera en su interior.
Shatz y sus colegas revelaron entonces los detalles moleculares de este mecanismo de control. Implica dos complejos proteínicos principales: uno llamado Atg24-Atg20, que hace que la abertura sea más grande, y otro, Atg2-Atg18, que la hace más estrecha. Se descubrió que la actividad de ambos complejos estaba coordinada a través de su interacción con PI3P, una sustancia química de señalización autofágica bien establecida: los dos complejos compiten por unirse a las moléculas de PI3P, que sirven como almohadillas adhesivas. Una vez identificados estos actores principales, los científicos demostraron que podían manipularlos para agrandar o reducir el tamaño de la abertura del fagóforo según fuera necesario.
Estas revelaciones fueron posibles gracias a una serie de sofisticados avances logrados en el transcurso del estudio. En particular, Shatz desarrolló formas de aumentar la actividad del complejo Atg24-Atg20 y reducir la actividad del complejo Atg2-Atg18, en lugar de sobreexpresar o eliminar por completo sus genes, como se hace habitualmente en biología celular molecular. Además, él y sus colegas desarrollaron una forma innovadora de etiquetar varias proteínas con diferentes colores dentro del mismo experimento.
Los hallazgos del estudio contribuyen a una comprensión más profunda de la autofagia que, en el futuro, podría abrir el camino a aplicaciones médicas. “Si quieres arreglar un coche, necesitas conocer sus partes y exactamente qué hacen”, dice Elazar. “De manera similar, necesitamos llegar a un conocimiento detallado de los mecanismos de la autofagia para poder algún día ajustarlos a los niveles correctos en nuestros cuerpos”.
También participaron en el estudio la Dra. Milana Fraiberg, Damilola Isola, el Dr. Shubhankar Das, la Dra. Olee Gogoi y la Dra. Alexandra Polyansky del Departamento de Ciencias Biomoleculares; y el fallecido Dr. Eyal Shimoni, el Dr. Tali Dadosh, la Dra. Nili Dezorella y la Dra. Sharon G. Wolf del Departamento de Apoyo a la Investigación Química.
