Científicos de Harvard vinculan la deficiencia de litio en el cerebro con el avance del Alzheimer

La posibilidad de que el litio desempeñe un papel clave en la prevención del Alzheimer cobra fuerza tras un ensayo realizado en ratones por expertos de la Escuela de Medicina de Harvard. Los autores pidieron cautela ya que los hallazgos aún no se verificaron en humanos.

Investigadores de esta institución han planteado que la disminución de litio en el cerebro podría acelerar el deterioro de la memoria y favorecer el desarrollo de la enfermedad.

La investigación se publicó en revista Nature. En un comunicado de Harvard, los científicos describieron que el trabajo “demuestra por primera vez que el litio se produce de forma natural en el cerebro, lo protege de la neurodegeneración y mantiene la función normal de todos los tipos principales de neuronas”.

El Alzheimer, que representa entre el 60% y el 70% de los casos de demencia de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), se caracteriza por la acumulación de proteínas anómalas y la pérdida de conexiones neuronales.

Sin embargo, los mecanismos que desencadenan la enfermedad no se comprenden completamente, ya que algunas personas presentan estas alteraciones sin desarrollar síntomas.

“Los hallazgos, que se han desarrollado durante 10 años, se basan en una serie de experimentos con ratones y en análisis de tejido cerebral humano y muestras de sangre de individuos en diversas etapas de salud cognitiva”, divulgaron los expertos.

Y sumaron: “La pérdida de litio en el cerebro humano es uno de los primeros cambios que conducen al Alzheimer, mientras que en ratones, una disminución similar de litio aceleró la patología cerebral y el deterioro de la memoria. El equipo también descubrió que la reducción de los niveles de litio se debía a la unión a las placas amiloides y a una absorción deficiente en el cerebro”.

En una serie final de experimentos, el equipo descubrió que un nuevo compuesto de litio que evita la captura por las placas amiloides restablecía la memoria en ratones, relataron desde Harvard.

Los autores creen que los resultados unifican décadas de observaciones en pacientes, “proporcionando una nueva teoría de la enfermedad y una nueva estrategia para el diagnóstico temprano, la prevención y el tratamiento”.

Bruce Yankner, profesor de genética y neurología en el Instituto Blavatnik y autor principal, describió: “La idea de que la deficiencia de litio podría ser una causa de la enfermedad de Alzheimer es nueva y sugiere un enfoque terapéutico diferente. El estudio genera esperanzas de que algún día los investigadores puedan utilizar el litio para tratar la enfermedad en su totalidad en lugar de centrarse en una sola faceta, como la beta amiloide o la tau”.

“Lo que más me impresiona del litio es su amplio efecto sobre las diversas manifestaciones del Alzheimer. Realmente no he visto nada parecido en todos mis años de trabajo con esta enfermedad”, afirmó Yankner.

Este hallazgo sugiere que el litio, en niveles naturales, desempeña un papel esencial en la fisiología cerebral y que su deficiencia podría no solo asociarse, sino contribuir activamente al desarrollo de la demencia.

Liviu Aron en el Laboratorio Yankner, utilizó espectroscopia de masas avanzada para analizar la presencia de cerca de 30 metales en el cerebro y la sangre de personas cognitivamente sanas, con deterioro cognitivo leve y con Alzheimer avanzado. Según los datos recogidos, el litio fue el único metal cuyos niveles variaron de forma significativa entre los grupos, mostrando una reducción marcada en las etapas iniciales de la enfermedad.

Esta observación se replicó en muestras de varios bancos cerebrales de Estados Unidos, lo que refuerza la solidez de los resultados. La investigación se apoyó en la colaboración con el Rush Memory and Aging Project de Chicago, que dispone de un banco de tejido cerebral post mortem donado por miles de participantes a lo largo de todo el espectro de salud y enfermedad cognitiva.

Esta diversidad de muestras permitió a los científicos rastrear los cambios en los niveles de litio desde las primeras fases de la neurodegeneración, un aspecto que, según Yankner, resulta clave: “Intentar estudiar el cerebro en las últimas etapas del Alzheimer es como observar un campo de batalla después de una guerra; hay mucho daño y es difícil determinar cómo empezó todo. Pero en las primeras etapas, antes de que el cerebro sufra daños graves, se pueden obtener pistas importantes”.

El análisis reveló que, en las primeras fases de la demencia, la beta amiloide comienza a depositarse y se une al litio, lo que reduce su disponibilidad y función en el cerebro. Esta disminución afecta a todos los tipos principales de células cerebrales y, en modelos murinos, desencadena alteraciones que reproducen los síntomas del Alzheimer, incluida la pérdida de memoria.

Los experimentos con ratones demostraron que una dieta baja en litio reducía sus niveles cerebrales hasta igualar los observados en pacientes con Alzheimer, acelerando el envejecimiento, la inflamación cerebral, la pérdida de conexiones sinápticas y el deterioro cognitivo. En modelos animales con Alzheimer, la carencia de litio intensificó la formación de placas de beta amiloide y ovillos neurofibrilares, activó la microglía —células inflamatorias cerebrales— y disminuyó su capacidad para degradar el amiloide.

Además, se observó pérdida de sinapsis, axones y mielina, junto con un deterioro acelerado de la memoria. Los investigadores también constataron que el litio modificaba la actividad de genes relacionados con el riesgo de Alzheimer, incluido el APOE. El equipo identificó una clase de compuestos de litio capaces de evadir la captura por la beta amiloide. Entre ellos, el orotato de litio resultó ser el más eficaz. El tratamiento de ratones con este compuesto revirtió la patología del Alzheimer, previno el daño neuronal y restauró la memoria, incluso en animales de edad avanzada con enfermedad avanzada.

Mantener niveles estables de litio desde etapas tempranas de la vida previno la aparición de la enfermedad, lo que confirma el papel activo del litio en el proceso patológico. El orotato de litio demostró eficacia en dosis mil veces menores que las empleadas habitualmente para tratar trastornos psiquiátricos como el trastorno bipolar o el trastorno depresivo mayor, donde el litio se administra en concentraciones que pueden resultar tóxicas, especialmente en personas mayores. Los ratones tratados durante casi toda su vida adulta no mostraron evidencia de toxicidad, lo que abre la puerta a su posible uso seguro en humanos.

Yankner subrayó la necesidad de cautela: “Hay que tener cuidado al extrapolar a partir de modelos de ratón, y nunca se sabe hasta que se prueba en un ensayo clínico controlado con humanos. Pero hasta ahora los resultados son muy alentadores”. El equipo desarrolló una plataforma de cribado para identificar compuestos de litio que evadan la beta amiloide, lo que permitirá a otros investigadores buscar alternativas aún más eficaces.

El estudio también plantea la posibilidad de utilizar la medición de los niveles de litio como herramienta de detección precoz del Alzheimer. La detección de litio mediante análisis de sangre de rutina podría, en el futuro, identificar a personas en riesgo que se beneficiarían de un tratamiento preventivo o de retraso de la enfermedad.

Además, analizar los niveles de litio en individuos resistentes al Alzheimer podría ayudar a establecer un rango objetivo para la prevención. Aunque el litio ya se utiliza en psiquiatría, el trabajo de Yankner y su equipo es el primero en demostrar que existe un nivel natural de litio con significado biológico en el cerebro humano, sin necesidad de administración farmacológica.

“El litio resulta ser como otros nutrientes que obtenemos del medio ambiente, como el hierro y la vitamina C. Es la primera vez que se demuestra que el litio existe en un nivel natural con significado biológico sin necesidad de administrarlo como medicamento”, explicó Yankner.

El investigador advirtió que, hasta que no se demuestre la seguridad y eficacia del litio para proteger contra la neurodegeneración en humanos, no se deben tomar compuestos de litio por cuenta propia.

No obstante, expresó su esperanza de que el orotato de litio o un compuesto similar avance pronto a ensayos clínicos y pueda transformar el abordaje del Alzheimer: “Mi esperanza es que el litio haga algo más fundamental que las terapias antiamiloide o antitau, no sólo disminuyendo sino revirtiendo el deterioro cognitivo y mejorando la vida de los pacientes”.

El Alzheimer sigue siendo la forma más común de demencia y una de las principales causas de discapacidad y dependencia en personas mayores, según la OMS.

El litio se ha utilizado como tratamiento para el trastorno bipolar durante décadas, según reportó en 2022 el Hospital Brigham and Women’s.

Un estudio publicado en Translational Psychiatry en abril de 2020 reveló que, tras ocho semanas de tratamiento con litio, los pacientes mostraron aumentos significativos en la fracción de materia gris, el grosor cortical global y el grosor de las cortezas frontal y parietal. Además, se detectaron incrementos de volumen en el putamen, el hipocampo, los núcleos talámicos y las subestructuras talámicas.

El equipo dirigido por el Dr. Amit Anand, psiquiatra del Brigham, empleó imágenes por resonancia magnética y análisis de sangre en 21 personas con trastorno bipolar antes y después del tratamiento, y comparó los resultados con los de 16 individuos sanos.

El Dr. Anand destacó la eficacia del litio para tratar el trastorno bipolar y subrayó que “es muy interesante porque es un elemento químico. La mayoría de los medicamentos pertenecen a una clase compuesta por fármacos similares, pero realmente no hay nada como el litio”.