Nuevo hallazgo sobre el Parkinson: frenar una enzima permitiría salvar neuronas en una forma genética de la enfermedad

La enfermedad de Parkinson (EP es un trastorno neurodegenerativo que afecta a casi 10 millones de personas en todo el mundo, según datos de la Fundación de Parkinson de EEUU. Lo que representa a uno de cada 100 mayores de 60 años.

Sin embargo, esta cifra está en aumento. De acuerdo con un reciente estudio, para el año 2050 se estima que serán 25,2 millones de pacientes a nivel global. Ante esta situación, los investigadores buscan nuevas soluciones para enfrentar este desafío.

Según un nuevo estudio realizado en ratones por el equipo de la doctora Suzanne Pfeffer, de Stanford Medicine, publicado en la revista Science Signaling, frenar la actividad de una enzima alterada por una mutación genética permitiría evitar la muerte progresiva de neuronas en un subtipo hereditario del Parkinson.

Según la Fundación de Parkinson, esta enfermedad afecta a las neuronas productoras de dopamina, un neurotransmisor o “mensajero químico” responsable de los movimientos normales del cuerpo, en un área específica del cerebro llamada sustancia negra. Aunque las causas aún son en gran parte desconocida, los científicos creen que se debe a una combinación de factores genéticos y ambientales.

La investigación se centró en la enzima LRRK2 (quinasa 2 rica en repeticiones de leucina), que en personas con una mutación específica se vuelve hiperactiva y deteriora la estructura de las células cerebrales. El exceso de actividad de esta enzima interrumpe la comunicación entre las neuronas que producen dopamina y el cuerpo estriado, una región profunda del cerebro involucrada en el movimiento, la motivación y la toma de decisiones.

“La inhibición de LRRK2 podría estabilizar la progresión de los síntomas si se identifica a los pacientes a tiempo”, señaló Pfeffer, profesora de Bioquímica y autora principal del estudio.

La doctora Ebsy Jaimon, investigadora postdoctoral en bioquímica, también es autora principal. El trabajo forma parte de una larga colaboración con el doctor Dario Alessi, de la Universidad de Dundee, Escocia.

Los investigadores utilizaron un inhibidor experimental, MLi-2, que reduce la actividad de LRRK2 al unirse directamente a la enzima. Según Pfeffer, este tipo de tratamiento podría ser útil no solo en personas con la mutación genética específica, sino también en otras formas del Parkinson y en enfermedades neurodegenerativas donde la enzima se activa de forma anormal.

Se estima que una de cada cuatro personas con Parkinson tiene una causa genética identificable.

La mutación que vuelve hiperactiva a LRRK2 figura entre las más frecuentes. Esta alteración lleva a la pérdida de los cilios primarios, unas estructuras celulares que actúan como antenas para enviar y recibir señales químicas.

Una célula sin cilios pierde la capacidad de conectarse con otras, del mismo modo en que un teléfono móvil pierde servicio al salir de cobertura. Esta desconexión impide que las señales que las neuronas dopaminérgicas emiten hacia el cuerpo estriado lleguen a destino.

En un cerebro sano, estas señales activan la producción de factores neuroprotectores por parte de astrocitos y otras células gliales del cuerpo estriado. Estas proteínas ayudan a proteger a las neuronas del estrés y la muerte. Sin cilios, la señal no se recibe, y el proceso se interrumpe.

“Cuando las células pierden sus cilios, también están en vías de muerte, ya que necesitan recibir señales que las mantengan vivas”, explicó Pfeffer.

La señal afectada es conocida como hedgehog (erizo sónico), un mensajero químico clave que las neuronas dopaminérgicas liberan bajo condiciones de estrés. En respuesta, las células del cuerpo estriado producen proteínas de protección. Si no tienen cilios, esta cadena se rompe.

El objetivo del estudio era comprobar si el inhibidor MLi-2 podía revertir los efectos de la LRRK2 hiperactiva. En una primera etapa, los ratones con la mutación genética recibieron el inhibidor durante dos semanas, sin cambios visibles en la estructura cerebral ni en la señalización.

Un hallazgo previo sobre células cerebrales que regulan el ritmo sueño-vigilia motivó una segunda prueba. En ese caso, los cilios de esas células se regeneraban cada 12 horas, a pesar de que ya no se dividían. Esta observación llevó al equipo a extender el tratamiento a tres meses.

“Los hallazgos de que otras células que no se dividen desarrollan cilios nos hicieron darnos cuenta de que, teóricamente, era posible que el inhibidor funcionara”, señaló Pfeffer.

Los resultados fueron positivos. Las neuronas del cuerpo estriado y las células gliales recuperaron sus cilios primarios. El porcentaje de células con cilios en los ratones con la mutación genética se volvió indistinguible del de los animales sanos.

El restablecimiento de los cilios permitió que las células volvieran a recibir señales hedgehog y retomaran la producción de factores neuroprotectores. También se duplicó la densidad de las terminaciones nerviosas dopaminérgicas en el cuerpo estriado, un indicador de recuperación neuronal.

“Estos hallazgos sugieren que podría ser posible mejorar, no sólo estabilizar, la condición de los pacientes con enfermedad de Parkinson”, afirmó Pfeffer.

Los primeros síntomas del Parkinson pueden aparecer hasta 15 años antes del temblor característico.

 Entre ellos figuran la pérdida del olfato, el estreñimiento y los trastornos del sueño en los que la persona representa físicamente sus sueños mientras duerme. Identificar a tiempo a quienes tienen la mutación genética permitiría iniciar un tratamiento antes de que las neuronas se dañen de forma irreversible.

El siguiente paso del equipo es investigar si el tratamiento con inhibidores de LRRK2 podría beneficiar también a pacientes con Parkinson sin origen genético conocido. Varios ensayos clínicos ya están en marcha con inhibidores de esta enzima.

“Estamos muy entusiasmados con estos hallazgos. Sugieren que este enfoque es muy prometedor para ayudar a los pacientes a restaurar la actividad neuronal en este circuito cerebral”, afirmó Pfeffer.

Y concluyó: “Hay múltiples ensayos clínicos con inhibidores de LRRK2 en curso, y nuestra esperanza es que estos hallazgos en ratones se apliquen a pacientes en el futuro”.