Cómo un comportamiento genético podría ser el responsable de la agresividad del cáncer de páncreas

El cáncer constituye una de las principales causas de mortalidad en el mundo, con aproximadamente 10 millones de muertes anuales, lo que equivale a casi una de cada seis defunciones registradas, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Este conjunto de enfermedades, que se caracteriza por la multiplicación rápida de células anormales que se extienden más allá de sus límites habituales y pueden invadir partes adyacentes del cuerpo o propagarse a otros órganos, pueden afectar a cualquier parte del organismo.

En ese sentido, el cáncer de páncreas, conocido por su alta letalidad y resistencia a los tratamientos, representa uno de los mayores desafíos en la oncología moderna. Con una tasa de supervivencia a cinco años de apenas el 13%, esta enfermedad se encuentra entre las más mortales a nivel mundial. La dificultad para detectarlo en etapas tempranas y su capacidad para adaptarse y resistir las terapias lo convierten en un enemigo formidable. Sin embargo, un reciente estudio liderado por investigadores de la Universidad de Verona, la Universidad de Glasgow y el Botton-Champalimaud Pancreatic Cancer Centre, y publicado en Nature, identificó un fenómeno genético que funciona como motor oculto de esta agresividad: el ADN extracromosómico (ecDNA).

Este descubrimiento podría cambiar la forma en que se entiende y aborda el cáncer de páncreas. De acuerdo con el comunicado de prensa de la Champalimaud Foundation, el ecDNA, que consiste en fragmentos circulares de material genético que flotan libremente en el núcleo celular, le permite a las células tumorales adaptarse rápidamente a condiciones adversas y aumentar su capacidad de supervivencia. Un hallazgo que amplía el conocimiento sobre la biología del cáncer y abre nuevas posibilidades para el desarrollo de terapias dirigidas.

El estudio reveló que algunas células de cáncer de páncreas obtienen una ventaja significativa al portar copias adicionales de genes críticos, como el oncogén MYC, en forma de ecDNA. Estas estructuras genéticas circulares, que no están ligadas a los cromosomas, permiten a las células tumorales aumentar rápidamente la expresión de genes, modificar su forma y adaptarse a entornos hostiles.

Según Peter Bailey, director de investigación traslacional en el Botton-Champalimaud Pancreatic Cancer Centre, “el cáncer de páncreas es conocido como un asesino silencioso porque es difícil de detectar hasta que es demasiado tarde. Sabemos que parte de su letalidad proviene de la capacidad de las células tumorales para ‘cambiar de forma’ bajo estrés. Nuestro estudio muestra que el ecDNA es una gran parte de esa historia”.

Elena Fiorini, coautora principal del estudio, explicó que el ecDNA es sorprendentemente común en los tumores pancreáticos, especialmente en genes como MYC, que impulsan el crecimiento y el metabolismo del cáncer.

“Observamos mucha más variabilidad en el número de copias de MYC cuando estaba en ecDNA. Algunas células tenían docenas o incluso cientos de copias adicionales, lo que les daba una gran ventaja de crecimiento en ciertas condiciones”, detalló Fiorini.

Este fenómeno, descrito como una estrategia de “diversificación de riesgos” o “de apuesta diversificada” por Daniel Schreyer, otro de los autores principales, permite que diferentes subpoblaciones de células dentro de un mismo tumor respondan de manera distinta a los tratamientos, lo que alimenta la resistencia terapéutica.

El uso de organoides derivados de pacientes, pequeñas réplicas tridimensionales de tumores pancreáticos cultivadas en laboratorio, fue clave para este descubrimiento. Estos modelos conservaron gran parte de la composición genética de los tumores originales, lo que permitió a los investigadores observar cómo el ecDNA influye en la plasticidad y heterogeneidad intratumoral.

Según Fiorini, “vemos de primera mano que incluso cuando dos pacientes tienen MYC en ecDNA, la estructura de ese ADN circular puede diferir sustancialmente, lo que lleva a grandes variaciones en la expresión de MYC”. Algo que, según la experta, “demuestra lo dinámico y desordenado que puede ser un tumor”.

Para comprender cómo el ecDNA impulsa la adaptación, los investigadores sometieron a los organoides a condiciones de estrés, eliminando señales de crecimiento esenciales como los factores WNT, proteínas que actúan como marcadores moleculares esenciales en la comunicación celular, regulando procesos como proliferación, diferenciación y mantenimiento de tejidos.

Los resultados mostraron que los organoides con MYC en ecDNA podían adaptarse rápidamente, volviéndose menos dependientes de estas señales externas. Antonia Malinova, coautora del estudio, explicó: “Descubrimos que las células con altos niveles de ecDNA se volvieron más autosuficientes, ya no necesitaban esas señales externas para sobrevivir”.

Además, el estudio reveló que niveles elevados de MYC en ecDNA estaban asociados con cambios en la forma y el comportamiento de las células tumorales. Cuando estos niveles aumentaban, las células adoptaban estructuras más agresivas y sólidas, perdiendo su arquitectura glandular organizada. Vincenzo Corbo, coautor principal del estudio, destacó la rapidez con la que estas copias de ecDNA pueden aparecer o desaparecer según el entorno.

“Si el cáncer está bajo presión, como la falta de factores de crecimiento clave, las células con ecDNA pueden aumentar la expresión de MYC para sobrevivir. Pero si esa presión desaparece, pueden perder algunos de estos círculos de ADN para evitar los costos de mantener demasiadas copias”, explicó Corbo. Sin embargo, este proceso tiene un límite. Expresar niveles muy altos de MYC puede causar daño al ADN, lo que obliga a las células cancerosas a equilibrar cuidadosamente los costos y beneficios de mantener el ecDNA.

“Esto desafía la suposición de que más MYC siempre es mejor para una célula cancerosa. Hay un costo real en términos de aptitud para mantener niveles tan altos”, añadió Corbo y agregó: “Lo que sorprende es la rapidez con la que el ecDNA puede aparecer o desaparecer según las condiciones del entorno. Si el tumor está bajo presión, las células activa”.

Aunque el ecDNA solo se detectó en aproximadamente el 15% de las muestras de pacientes en este estudio, este subconjunto podría ser particularmente agresivo o resistente a las terapias. Según los investigadores, identificar o interrumpir este fenómeno genético podría abrir nuevas ventanas terapéuticas.

En ese sentido, Corbo sugirió que una estrategia podría ser “empujar a las células cancerosas a aumentar la expresión de MYC hasta un punto en el que no puedan manejar el daño al ADN, o bloquear los circuitos moleculares que mantienen estos anillos de ADN para que las células los pierdan por completo”.

No obstante, los autores advierten que estas ideas aún están en etapas iniciales. “El ecDNA es una espada de doble filo: útil para una rápida adaptación, pero costoso de mantener”, señaló Corbo. El desafío radica en inclinar esa balanza a favor del paciente.

“Podríamos imaginar una estrategia que explote las vulnerabilidades del ecDNA, induciendo a las células tumorales a depender aún más de estos elementos, hasta el nivel de comprometer su viabilidad debido a daños genéticos acumulados”, afirmó Corbo. Este enfoque tiene como meta provocar una sobrecarga en las células dependientes de ecDNA, haciendo insostenible su adaptabilidad.

Este trabajo además amplía la comprensión de la plasticidad genómica, desafiando la noción de que el genoma es siempre “fijo”. Según Bailey, “sabíamos que el entorno del tumor podía impulsar cambios, pero no que la señalización WNT pudiera reescribir tan directamente el ADN”. Mientras que Fiorini aseguró que, “si logramos reducir o eliminar estos círculos de ADN, podemos debilitar la capacidad del tumor para resistir el tratamiento, aumentando su vulnerabilidad”.