Una única mutación genética nos hizo a los humanos más vulnerables al cáncer que los chimpancés

Una diferencia evolutiva en la proteína Fas Ligand (FasL) podría explicar por qué los humanos son más propensos a desarrollar cáncer que otros primates. Una investigación liderada por la Universidad de California Davis (Estados Unidos) revela que una mutación específica en la secuencia de FasL hace que esta proteína sea vulnerable a la degradación por la enzima plasmina, especialmente en los tumores sólidos.

La proteína FasL es fundamental en la regulación de la muerte celular y en la función del sistema inmunitario, ya que permite a los linfocitos T y a las células CAR-T eliminar células tumorales. Sin embargo, el equipo dirigido por Jogender Tushir-Singh descubrió que, a diferencia de chimpancés y otros primates, la versión humana de FasL contiene una sustitución de aminoácido (serina en lugar de prolina en la posición 153) que la hace susceptible a ser cortada por la plasmina. Esta enzima, cuya actividad se ve aumentada en el microambiente de tumores sólidos, interfiere con la capacidad de FasL para inducir la muerte de las células cancerosas.

Los experimentos demostraron que la FasL humana es degradada por la plasmina en un sitio específico, lo que reduce su función citotóxica. En contraste, la FasL de primates no humanos, que conserva la prolina en la posición 153, es resistente a este corte. Además, la investigación mostró que la introducción de la mutación humana en la FasL de macaco la vuelve vulnerable a la plasmina, mientras que revertir la mutación en la FasL humana la protege.

El estudio, publicado en la revista Nature, también analizó la situación en ratones, encontrando que la FasL murina es degradada por la plasmina en un sitio diferente, lo que sugiere que la regulación de esta proteína por proteasas es específica de cada especie.

En modelos celulares y animales, los investigadores observaron que los tumores sólidos humanos con altos niveles de plasmina presentan una menor eficacia de la inmunoterapia basada en linfocitos T y CAR-T, debido a la degradación de FasL. En particular, células de cáncer de ovario resistentes a quimioterapia y con elevada actividad de plasmina mostraron menor sensibilidad a la acción de FasL humana, pero respondieron a la FasL de primates no humanos o a la versión humana modificada para resistir la degradación.

El equipo probó estrategias para contrarrestar este efecto, como el uso de anticuerpos que bloquean el acceso de la plasmina a FasL o inhibidores de la enzima, logrando restaurar la función citotóxica de FasL y mejorar la respuesta antitumoral en modelos preclínicos. Estos resultados sugieren que la combinación de inmunoterapia con inhibidores de la plasmina podría potenciar la eficacia de los tratamientos en tumores sólidos humanos.

La investigación se realizó mediante técnicas de biología molecular, ensayos de citotoxicidad, análisis estructurales y modelos animales, y contó con la colaboración de diversas instituciones de Estados Unidos y Europa. Los autores destacan la importancia de considerar las diferencias evolutivas en el diseño de nuevas estrategias de inmunoterapia y sugieren que la manipulación de la vía FasL-plasmina podría abrir nuevas vías para el tratamiento de tumores sólidos resistentes.