COVID-19 es una enfermedad sistémica con una amplia gama de manifestaciones clínicas. Entre otras dianas celulares, infecta directamente a los macrófagos y monocitos a través del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), lo que produce una infección intracelular y la activación de los macrófagos. En algunos pacientes, este proceso da como resultado un síndrome hiperinflamatorio asociado con dificultad respiratoria aguda y daño de órganos diana.
Aunque no está completamente caracterizado, el síndrome hiperinflamatorio observado en COVID-19 comparte similitudes con otros trastornos hiperinflamatorios como la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, el síndrome de activación de macrófagos, el síndrome de sepsis similar a la activación de macrófagos y el síndrome de liberación de citocinas.
Estos trastornos, a veces conocidos como síndromes de tormenta de citocinas, comparten manifestaciones clínicas superpuestas y una vía común de activación de macrófagos y un ciclo de producción de citocinas que se perpetúa a sí mismo, pero no existe consenso en cuanto a los criterios de clasificación y diagnóstico.
Aunque se ha propuesto un síndrome de tormenta de citocinas en COVID-19, los datos sugieren que las concentraciones cuantitativas de citocinas circulantes podrían ser mucho más bajas en este caso que en otras afecciones, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda no COVID-19.
Los ensayos clínicos de estas terapias en COVID-19 generalmente no se han enriquecido en busca de evidencia de hiperinflamación, lo que podría explicar los resultados discordantes en los ensayos en comparación con la evaluación retrospectiva después de la implementación.
Evaluación diagnóstica
Aunque existen criterios de diagnóstico para la linfohistiocitosis hemofagocítica (tanto secundaria como familiar), el síndrome de activación de macrófagos y el síndrome de liberación de citocinas, estos criterios solo se han validado en poblaciones muy específicas. Debido a que tanto las características de la enfermedad como la población de pacientes con COVID-19 son distintas, la aplicación directa de los criterios de diagnóstico de otros trastornos hiperinflamatorios es problemática.
La falta de claridad contribuye a la incertidumbre sobre las definiciones de la población objetivo de los ensayos clínicos y las indicaciones clínicas para la inmunomodulación. Para abordar esta brecha, un reciente estudio propuso nuevos criterios de diagnóstico para el síndrome hiperinflamatorio observado en algunos pacientes con COVID-19 comparando los datos clínicos publicados para este síndrome con los de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, síndrome de activación de macrófagos y síndrome de liberación de citocinas. Luego se validaron los criterios en una cohorte de pacientes hospitalizados con COVID-19.
Entre los criterios de síndrome hiperinflamatorio asociado a COVID-19 propuestos se encuentran: fiebre, definida como una temperatura superior a 38 · 0 ° C; activación de macrófagos: definida como una concentración de ferritina de 700 μg / L o más; disfunción hematológica: definida como una proporción de neutrófilos a linfocitos de 10 o más, o ambas concentraciones de hemoglobina de 9,2 g / dL o menos y un recuento de plaquetas de 110 × 109 células por L o menos; coagulopatía, definida como una concentración de dímero D de 1 · 5 μg / mL o más; lesión hepática: definida como una concentración de lactato deshidrogenasa de 400 U / L o más, o una concentración de aspartato aminotransferasa de 100 U / L o más; citociniemia: definida como una concentración de interleucina-6 de 15 pg / mL o más, o una concentración de triglicéridos de 150 mg / dL o más o una concentración de CRP de 15 mg / dL o más. La validación original utilizó un umbral de 10 pg / mL; el análisis post-hoc sugirió que 15 pg / mL tiene una mejor discriminación para los malos resultados. Los triglicéridos pueden estar elevados debido a la administración concomitante de propofol.
cHIS = síndrome hiperinflamatorio asociado a COVID-19. CRP = proteína C reactiva.
Algunas hipótesis clínicas
Aunque los médicos y los investigadores han coincidido en general en que el COVID-19 grave se asocia con una inflamación desregulada (con un énfasis temprano en la pandemia en una tormenta de citocinas), la naturaleza de esta inflamación es poco conocida. En particular, ahora se ha observado que las concentraciones circulantes medias de citocinas inflamatorias notificadas en COVID-19 son un orden de magnitud más bajas que en otros síndromes hiperinflamatorios, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda no COVID-19.
De manera similar, las primeras sugerencias de que el coronavirus induce linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria ahora también se han revisado dada la clara falta de citopenias, hepatoesplenomegalia, consumo de fibrinógeno o receptor de IL-2 soluble-α (también conocido como sCD25) notablemente elevado en COVID-19.
Sin embargo, una comprensión cada vez mayor de la inmunopatología de COVID-19 sugiere que la activación incontrolada de macrófagos y monocitos debido a una respuesta disfuncional de interferón a la infección por SARS-CoV-2 tiene un papel clave en la respuesta inflamatoria posterior y la lesión orgánica. Otros mecanismos, incluidos los polimorfismos genéticos relacionados con la respuesta inflamatoria, también podrían influir.
En reconocimiento de las similitudes generales y las manifestaciones aún distintivas de la hiperinflamación COVID-19 en comparación con otros trastornos hiperinflamatorios, en el estudio se ha propuesto y validado una escala de clasificación clínica para el cHIS.
La fuerza de la escala cHIS propuesta deriva de un marco racional para caracterizar esta enfermedad en el contexto de trastornos hiperinflamatorios previamente descritos, la relevancia para los informes de las implicaciones pronósticas de biomarcadores individuales en cohortes de pacientes con COVID-19 y asociaciones en una validación multicéntrica. Cohorte (robusto a múltiples análisis de sensibilidad) entre una puntuación elevada y resultados clínicos, y el hecho de que la puntuación se basa en biomarcadores de laboratorio clínicamente disponibles.
Además, al modelar el cHIS como una variable dependiente del tiempo en un modelo multiestado, los datos sugieren que cuantas más características del cHIS tenga un paciente en un día determinado, mayor será la probabilidad de deterioro clínico futuro.
La principal implicación de los hallazgos es la definición de poblaciones objetivo para ensayos clínicos y la identificación de candidatos para el uso clínico de terapias inmunomoduladoras.
En el síndrome de dificultad respiratoria aguda no COVID-19, se ha propuesto una estrategia para estratificar a los pacientes sobre la base de fenotipos hipoinflamatorios versus hiperinflamatorios como un medio para enfocar las terapias inmunomoduladoras en pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse.
La aplicación de un enfoque similar al COVID-19 podría aclarar qué subgrupos de pacientes podrían beneficiarse de los corticosteroides, los antagonistas selectivos de las citocinas o los modificadores de la señalización celular dirigidos a los macrófagos, y cuándo en el curso de la enfermedad es más probable que se obtenga el beneficio. Por ejemplo, un trabajo reciente sugiere una eficacia diferencial de los corticosteroides según la presencia de inflamación.
También es concebible que los resultados discrepantes con la inhibición de IL-6 en cohortes de observación del mundo real altamente seleccionadas y ensayos clínicos recientes puedan estar relacionados de hecho con la inscripción en ensayos de poblaciones diana inmunológicamente indiferenciadas.
Los próximos pasos importantes son los análisis de heterogeneidad de los efectos del tratamiento de los ensayos con pacientes no diferenciados con COVID-19 y cohortes prospectivas más grandes con muestreo intencional de marcadores inflamatorios adicionales. Se recomienda que los ensayos y protocolos clínicos para terapias inmunomoduladoras presten atención a la presencia de marcadores reales de inflamación.
La escala cHIS parece reflejar patrones de inflamación específicos de COVID-19. Se adaptó a síndromes hiperinflamatorios relacionados y se validó de forma independiente mediante la vinculación con los resultados. Por lo tanto, los criterios propuestos del cHIS exhiben validez de constructo, contenido y apariencia.
Estos criterios pueden tener valor pronóstico y utilidad en la identificación de pacientes para ensayos de investigación y usos clínicos de terapias antiinflamatorias.
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