*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.
No todas las cicatrices son iguales. Esa es la conclusión de un nuevo estudio realizado por investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann: descubrieron que en el corazón enfermo se pueden formar dos tipos distintos de cicatrices, denominadas “calientes” y “frías”, y que estos dos tipos requieren tratamientos completamente diferentes. Como se informó en Cell Systems, el estudio de Weizmann puede conducir a terapias innovadoras para prevenir o tratar enfermedades cardíacas y abre una nueva línea de investigación sobre la fibrosis (el desarrollo de tejido cicatricial en respuesta a una lesión o durante el envejecimiento) en una variedad de otros órganos.
El estudio comenzó como una colaboración vecinal. El profesor Eldad Tzahor, cuya investigación se centra principalmente en la regeneración del corazón, conoció un modelo matemático creado en el laboratorio de al lado, dirigido por el profesor Uri Alon. El modelo de Alon sugería clasificar las cicatrices según la presencia de dos tipos de células en el tejido cicatricial: fibroblastos productores de colágeno, que crean un andamiaje fibroso, y células inmunes llamadas macrófagos.
“Al principio parecía demasiado simple. Al fin y al cabo, todos sabemos lo complejos que son los sistemas biológicos”, recuerda Tzahor. “Pero la idea me intrigaba y hacía tiempo que quería colaborar con Uri. Sugerí que intentáramos aplicar su modelo al corazón dañado”.
El corazón es una bomba que no puede funcionar si tiene un agujero, por lo que inmediatamente comienza a reparar cualquier daño, como el que resulta de un ataque cardíaco. Como las células del músculo cardíaco no se regeneran, la reparación consiste en improvisar un parche de tejido cicatricial. El problema es que la cicatriz puede invadir el tejido cardíaco sano en los días o semanas posteriores al ataque cardíaco, lo que interfiere con el funcionamiento normal del corazón. El tejido cicatricial, aunque tapa el “agujero”, no se contrae de manera efectiva y, como el músculo cardíaco severamente cicatrizado continúa bombeando lo mejor que puede, muchos pacientes terminan desarrollando insuficiencia cardíaca crónica.
Actualmente no existe ningún tratamiento eficaz para las cicatrices cardíacas, por lo que prevenir o reducir la fibrosis es una necesidad médica apremiante. Sin embargo, a pesar de la aparente simplicidad del tejido cicatricial, la fibrosis es, de hecho, un proceso extremadamente complejo en el que intervienen numerosos tipos de células y moléculas de señalización.
Guiados por Picasso
“Para intentar superar esta complejidad, nos inspiramos en Picasso”, dice Shoval Miyara, estudiante de doctorado conjunto de Tzahor y Alon, que dirigió el proyecto junto con la Dra. Miri Adler de la Universidad Hebrea de Jerusalén, exalumna de Alon. Miyara se refiere a la analogía que a veces se establece entre los modelos matemáticos de los sistemas biológicos y ciertas obras de arte abstracto, algo así como el toro de Pablo Picasso, que se reconoce de inmediato aunque esté dibujado con solo unas pocas líneas. “Queríamos llegar a la esencia de la fibrosis en el corazón”, explica Miyara.
Cuando él y sus colegas aplicaron el modelo matemático de Alon al corazón lesionado, las predicciones del modelo se apartaron de la imagen clásica, que trata todas las cicatrices cardíacas como si fueran iguales. Las predicciones decían que en algunas cicatrices, además de miofibroblastos (los fibroblastos activos presentes en el corazón lesionado), hay muchas células inmunes llamadas macrófagos. La cicatrización definida por la presencia de estas dos poblaciones celulares (que dependen de un intercambio de moléculas de mantenimiento entre ellas) se denominó fibrosis caliente, en una referencia metafórica al calor y la inflamación que a menudo se asocian con una respuesta inmune. En contraste, otras cicatrices, llamadas fibrosis fría, contendrían miofibroblastos automantenidos pero casi ningún macrófago. Por lo tanto, el modelo sugirió que los dos tipos de fibrosis en el corazón están gobernados por diferentes mecanismos.
Cuando Miyara y su equipo probaron estas predicciones en células cultivadas y en un modelo de ratón modificado genéticamente que crearon para este estudio, descubrieron que, de hecho, la lesión cardíaca crónica se caracteriza por fibrosis caliente, mientras que la lesión aguda, como un ataque cardíaco, conduce a fibrosis fría. Aunque algunas células inmunes están presentes inmediatamente después de un ataque cardíaco, al cabo de unas semanas casi no quedan macrófagos en el tejido cicatricial. Esa misma imagen surgió cuando los científicos analizaron muestras de tejido cardíaco de pacientes humanos.
“Las imágenes microscópicas de los músculos cardíacos lesionados que aparecen en los libros de texto son todas iguales: generalmente muestran fibras de colágeno que forman el tejido cicatricial”, afirma Tzahor. “Pero, de hecho, demostramos que la fibrosis caliente y fría, impulsadas por mecanismos biológicos diferentes, deben tratarse de manera diferente”.
Apuntando a los que dejan cicatrices
Centrándose en los procesos moleculares que rigen la fibrosis por frío, Miyara y sus colegas revelaron los detalles del mecanismo en forma de bucle en el que los miofibroblastos secretan moléculas que estimulan la fibrosis. Los investigadores identificaron una molécula clave en este bucle: una proteína llamada TIMP-1, que es conocida por varias funciones, pero que se demostró por primera vez en este estudio que funciona como un factor de crecimiento que facilita la división de los miofibroblastos y la fibrosis cardíaca. Cuando los científicos bloquearon la TIMP-1 en ratones después de un ataque cardíaco, el tejido cicatricial que se formó en el músculo cardíaco fue más pequeño que el que se formó en los ratones no tratados.
“Hemos demostrado que la proteína TIMP-1 es un objetivo potencial para futuros fármacos contra la fibrosis, pero claramente no es el único”, afirma Miyara. “Investigaciones posteriores pueden revelar otros objetivos, mostrando cuáles podrían ser los más eficaces para prevenir o minimizar el daño al músculo cardíaco después de un ataque cardíaco”.
Tzahor resume: “Hemos descubierto que la fibrosis cardíaca fría y caliente son dos enfermedades cardíacas distintas. Esto sugiere que el desarrollo de fármacos para estas enfermedades podría tener que seguir dos trayectorias diferentes”.
Alon añade: “Esta colaboración me abrió el corazón a la fascinante biología del bombeo sanguíneo del cuerpo. Espero que sirva de inspiración para nuevos estudios en la interfaz entre modelos matemáticos, biología básica y necesidades clínicas. Estudios futuros pueden comprobar si el concepto de fibrosis caliente y fría se aplica a la cicatrización de otros tejidos, incluidos los del pulmón, el riñón y el hígado, y a las cicatrices resultantes de una variedad de enfermedades, como el cáncer y quizás incluso el ictus”.
Los participantes del estudio también incluyeron al Dr. Kfir B. Umansky, Yalin Divinsky, Jacob Elkahal, el Dr. David Kain, la Dra. Daria Lendengolts, la Dra. Hanna Bueno-Levy, el Dr. Alexander Genzelinakh, Danielle M. Kimchi, el Dr. Avraham Shakked, el Dr. Lingling Zhang, Zachary Petrover, la Dra. Rachel Sarig y el Dr. Avi Mayo del Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann; Daniel Haeussler y el Prof. Achim Krueger de la Universidad Técnica de Munich; Dr. Elad Bassat, Dr. Jingkui Wang y Prof. Elly M. Tanaka del BioCenter de Viena; Dr. Ricardo O. Ramírez Flores y Prof. Julio Saez-Rodríguez de la Universidad de Heidelberg; la Dra. Ofra Golani del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias Biológicas de Weizmann; el Dr. Tali Shalit, Michael Gershovits y el Sr. Eviatar Weizman del Centro Nacional de Medicina Personalizada Nancy y Stephen Grand Israel; La Dra. Andrea Baehr, la Dra. Tatjana Dorn, la Prof. Alessandra Moretti y el Prof. Christian Kupatt del Centro Alemán de Investigación Cardiovascular (DZHK); y el Prof. Ruslan Medzhitov de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale.
