* Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel
Las miríadas de microbios en nuestro intestino, colectivamente denominados microbioma, se consideran importantes para nuestra salud, pero también pueden albergar bacterias que contribuyen a la enfermedad inflamatoria intestinal u otros trastornos. Sin embargo, actualmente es imposible atacar a estas bacterias que contribuyen a la enfermedad sin dañar a los microbios beneficiosos circundantes.
Los antibióticos matan a los microbios beneficiosos junto con los dañinos y, en cualquier caso, tienden a desencadenar resistencia bacteriana y tener efectos secundarios. En un estudio publicado en Cell, los investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann han demostrado la viabilidad de una posible terapia para matar las bacterias intestinales que causan inflamación de una manera dirigida: mediante el uso de virus que las infectan.
Los fagos, o bacteriófagos, como se los conoce a estos virus, son los organismos más abundantes en la Tierra; se encuentran dondequiera que haya bacterias, incluido el intestino humano. Los intentos de utilizar estos virus para tratar enfermedades infecciosas se remontan a principios del siglo XX, justo después de que se descubrieran los fagos por primera vez, pero esta línea de investigación se abandonó poco después de la aparición de los antibióticos. En el nuevo estudio, los investigadores de Weizmann reclutaron fagos para eliminar bacterias que no solo causan enfermedades infecciosas, sino que también estimulan la inflamación y el daño intestinal, lo que contribuye a la enfermedad inflamatoria intestinal.
“Existen miles de fagos diferentes y su gran ventaja es que cada uno de ellos se especializa en atacar a un tipo diferente de bacteria”, explica el profesor Eran Elinav del Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann, quien dirigió el equipo de investigación. “Esto nos permitió aprovechar los fagos para atacar solo a las bacterias intestinales que contribuyen a la enfermedad. Hasta donde sabemos, este constituye el primer enfoque de ‘bala de plata’ que promete una supresión precisa de los microbios intestinales causantes de enfermedades, sin dañar el microbioma circundante”.
El estudio, realizado en colaboración con el profesor Rotem Sorek del Departamento de Genética Molecular de Weizmann, fue dirigido por los investigadores postdoctorales doctores Sara Federici, Rafael Valdés Mas y Denise Kviatcovsky del laboratorio de Elinav, junto con la doctora Sharon Kredo-Russo y otros investigadores de BiomX Inc., una empresa de microbioma en etapa clínica que promueve nuevas terapias con fagos que se dirigen a bacterias patógenas específicas, basadas en la investigación del Instituto Weizmann bajo licencia exclusiva de Yeda Research and Development Company Ltd., el brazo de transferencia de tecnología de Weizmann.
Los científicos comenzaron identificando las cepas bacterianas exactas que desempeñan un papel en la inflamación intestinal humana. Compararon la composición de los microbios intestinales en voluntarios sanos con la de personas con dos formas principales de enfermedad inflamatoria intestinal, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.
Un análisis computacional detallado los ayudó a concentrarse en varias cepas bacterianas que no se encontraron en los individuos sanos y que estaban sustancialmente enriquecidas en personas con la enfermedad, particularmente en aquellas cuya condición estaba empeorando. Los participantes del estudio fueron reclutados en cuatro países en diferentes partes del mundo (Francia, Alemania, Israel y Estados Unidos) para asegurarse de que los resultados fueran válidos independientemente de la ubicación.
Después de identificar varias cepas de la bacteria Klebsiella pneumoniae como probables contribuyentes a la inflamación intestinal, los investigadores confirmaron este hallazgo implantando estas bacterias en ratones utilizados para el estudio de la enfermedad inflamatoria intestinal. De hecho, las cepas humanas de Klebsiella pneumoniae asociadas con esta enfermedad empeoraron la inflamación y el daño intestinal en los ratones receptores.
A continuación, los investigadores analizaron miles de fagos y seleccionaron unos 40 que eran los más activos contra las cepas bacterianas humanas que habían identificado como relacionadas con la inflamación intestinal. Sin embargo, la simple aplicación de los fagos no sería suficiente, ya que las bacterias y los fagos participan en una carrera armamentista continua, en la que las bacterias desarrollan constantemente resistencia a los fagos.
CRISPR, por ejemplo, una herramienta común de edición genética, se basa en un mecanismo de protección que las bacterias emplean para identificar y destruir el ADN del fago. Los científicos de Weizmann utilizaron los conocimientos recientes sobre los mecanismos moleculares de esta carrera armamentista para dar a sus fagos la ventaja contra las bacterias. Es decir, buscaron la combinación ideal de fagos que impidiera que las bacterias contraatacaran.
Se seleccionó un cóctel de 5 fagos basándose en los perfiles genéticos, las características estructurales reveladas mediante microscopía electrónica y un amplio análisis combinatorio de la actividad contra una variedad de cepas de Klebsiella pneumoniae , incluidas las resistentes a los antibióticos. En conjunto, estos 5 fagos evitaron la aparición de mutantes bacterianos que podrían propagar la resistencia.
En un laboratorio, el cóctel resultó eficaz para matar la Klebsiella pneumoniae obtenida de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. En un estudio posterior en ratones, el cóctel redujo significativamente la inflamación intestinal y el daño tisular causados por estas cepas bacterianas, así como la mortalidad derivada de la enfermedad inflamatoria.
En un sistema de laboratorio que simulaba el intestino humano, se demostró que dos fagos representativos del cóctel eran estables cuando se usaban junto con antiácidos. En un ensayo clínico de seguimiento de fase I con 18 voluntarios sanos, se descubrió que los fagos eran bien tolerados. Es importante destacar que los fagos persistieron e incluso se multiplicaron en los intestinos humanos a lo largo del tiempo, sin causar cambios no deseados fuera del objetivo en el resto de los microbios intestinales.
Si se descubre que el cóctel de fagos es seguro y eficaz en ensayos clínicos más amplios, podría convertirse en la base para el desarrollo de terapias no solo para la enfermedad inflamatoria intestinal sino también para otros trastornos que se ven afectados por microbios intestinales, como la obesidad, la diabetes, las enfermedades neurodegenerativas y tal vez incluso el cáncer.
“Nuestra visión es desarrollar terapias personalizadas para una variedad de trastornos, en las que se identificarán las cepas de bacterias intestinales causantes de enfermedades en cada paciente y se diseñará un cóctel de fagos para matar solo esas cepas”, dice Elinav.
Los participantes del estudio también incluyeron a la Dra. Mally Dori-Bachash, la Dra. Hagit Shapiro, Claudia Moresi, Amanda Cuevas, la Dra. Gayatree Mohapatra, la Dra. Lara Kern, el Dr. Danping Zheng, el Dr. Samuel Philip Nobs y el Dr. Jotham Suez del Laboratorio Elinav en el Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann; Dra. Nyssa Cullin de la División de Microbioma y Cáncer, DKFZ, Heidelberg, Alemania; Eyal Weinstock, Dra. Yulia Matiuhin, Dra. Yael Silberberg, Dr. Iddo Weiner, Efrat Khabra, Noa Ben-Yishai, Dana Inbar, Dra. Hava Ben David, Dr. Julian Nicenboim, Dr. Noga Kowalsman, Dra. Edith Kario, Tal Cohen, Yael Friedman Geffen, Dr. Lior Zelcbuch, Dr. Ariel Cohen, Dra. Urania Rappo, Dr. Inbar Gahali-Sass, Dra. Myriam Golembo, Dr. Vered Lev, Dra. Naomi Zak, Dr. Sailaja Puttagunta y Dr. Merav Bassan de BiomX Inc.; Dr. Koji Atarashi, Dr. Munehiro Furuichi y Prof. Kenya Honda de la Facultad de Medicina de la Universidad de Keio, Tokio, Japón; el Dr. Akihiko Oka, el Dr. Bo Liu y el Prof. R. Balfour Sartor de la Universidad de Carolina del Norte; La Dra. Morine Fibelman y el Prof. Nitsan Maharshak de la Facultad de Medicina Sackler de la Universidad de Tel Aviv; la Dra. Noa Stettner y el Prof. Alon Harmelin del Departamento de Recursos Veterinarios de Weizmann; el Prof. Harry Sokol de la Universidad de la Sorbona, París, Francia; el Prof. Wolfgang Lieb, la Dra. Corinna Bang y el Prof. Andre Franke de la Universidad Christian-Albrechts de Kiel, Kiel, Alemania; y el Prof. Christoph Schramm del Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf, Hamburgo, Alemania.
