Avance de la biomedicina: adaptan anticuerpos animales para su uso en humanos, gracias a una herramienta de IA

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

A finales del siglo XIX, los médicos empezaron a tratar las enfermedades humanas con suero sanguíneo extraído de caballos inmunizados, pero esos extractos (que contenían anticuerpos que atacaban a los agentes patógenos) solían producir respuestas inmunológicas desastrosas. A finales del siglo XX, los investigadores volvieron a asumir el reto y “humanizaron” minuciosamente los anticuerpos animales para evitar una respuesta violenta del sistema inmunitario del paciente.

Sin embargo, sustituir los segmentos animales de un anticuerpo por otros humanos es una tarea laboriosa, que requiere mucho tiempo y es costosa; no solo eso, sino que puede hacer que sea menos eficaz o incluso totalmente inútil. En un estudio de 2024 publicado en Nature Biomedical Engineering, los investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann de Israel han desarrollado un algoritmo que funciona con un nuevo principio y ofrece una forma mucho más rápida y barata de adaptar los anticuerpos animales para que sean seguros para los humanos.

Los anticuerpos son proteínas que se presentan en innumerables versiones, cada una capaz de neutralizar un patógeno específico después de unirse a él como una llave en una cerradura. Estas proteínas son moléculas con forma de Y, cuya sección superior consta de dos “manos” extendidas, que apuntan en direcciones opuestas.

Las manos tienen “dedos” que son increíblemente variables, lo que les permite reconocer y atrapar una variedad prácticamente infinita de patógenos, mientras que la región del tallo de la Y es bastante constante de un anticuerpo a otro. Aunque un anticuerpo animal a menudo tiene los “dedos” adecuados para unirse a un patógeno humano, el resto de la molécula animal puede ser identificada por el sistema inmunológico humano como un invasor extraño que debe ser derrotado. Es por eso que la inyección de anticuerpos animales a pacientes a menudo conduce a una catástrofe.

“Humanizar un anticuerpo para que pueda combatir enfermedades en nuestro cuerpo sin provocar una respuesta inmunitaria puede ser complicado”, afirma el líder del equipo, el profesor Sarel Fleishman, del Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann.

Explica que el enfoque estándar ha sido seleccionar un anticuerpo humano que se parezca lo más posible a la versión animal y luego reemplazar los segmentos animales por humanos, manteniendo al mismo tiempo las partes que actúan contra la enfermedad. Pero como las diferentes partes del anticuerpo están interconectadas, estos reemplazos pueden hacer que el anticuerpo sea inestable e ineficaz. “Es como alterar las paredes internas de una casa sin tener en cuenta sus cimientos”, explica el estudiante de posgrado y autor principal Ariel Tennenhouse.

El laboratorio de Fleishman aceptó el reto de idear un enfoque mejor. El laboratorio es un centro de diseño de proteínas, cuyos miembros desarrollan programas informáticos que mejoran las proteínas o generan otras nuevas.

Como se sabe desde hace décadas que la humanización de los anticuerpos animales basándose en su similitud con los humanos suele dar lugar a moléculas inestables, Tennenhouse planteó la hipótesis de que la estabilidad podría ser un criterio más fiable para la humanización. Para comprobarlo, desarrolló el CUMAb, un algoritmo para la humanización computacional de los anticuerpos.

Junto con sus colaboradores, aplicó CUMAb para explorar todas las formas posibles de humanizar un anticuerpo de ratón. El algoritmo calculó nada menos que 20.000 variantes humanizadas de un único anticuerpo y predijo la estabilidad estructural de cada una, seleccionando las mejores para las pruebas.

El siguiente paso fue crear versiones en papel de los anticuerpos de mayor rango y probarlos para ver si CUMAb y la hipótesis que lo sustentaba eran correctas. El equipo, junto con varios otros laboratorios, sintetizó cinco anticuerpos diferentes y los probó experimentalmente. Uno de esos anticuerpos se creó a partir de una versión de ratón de un anticuerpo que puede detener el crecimiento y la propagación de las células cancerosas. Los intentos anteriores de humanizar este anticuerpo habían fracasado. Los científicos introdujeron la secuencia de la versión de ratón de este anticuerpo en el programa, eligiendo las variantes con más probabilidades de éxito para sintetizarlas y probarlas.

“Los resultados fueron extraordinarios”, afirma Fleishman. “Sin ningún ajuste adicional a los diseños propuestos, los anticuerpos humanizados funcionaron con la misma eficacia que el anticuerpo original del ratón”. Las pruebas de otros cuatro anticuerpos, todos diseñados con CUMAb, fueron igualmente impresionantes y, en ocasiones, incluso superaron la actividad o estabilidad del anticuerpo animal original.

CUMAb es una nueva y poderosa herramienta que podría acelerar significativamente el diseño de nuevos fármacos basados en anticuerpos, así como reducir los costos de desarrollo. Fleishman y su equipo han convertido el algoritmo en un servidor web que cualquier académico puede utilizar. “Esta es la primera vez que un método ha demostrado un éxito tan amplio en este problema crítico de ingeniería biomédica. Es muy probable que se convierta en un elemento clave para acelerar la transición de las moléculas candidatas terapéuticas a los fármacos del mundo real”, dice Fleishman.

El nuevo enfoque de humanización de anticuerpos podría aplicarse a otras cuestiones de la ingeniería de anticuerpos terapéuticos. Por ejemplo, muchas formulaciones de anticuerpos tienden a ser muy viscosas y deben diluirse antes de su uso. Luego se administran mediante infusión y pueden pasar horas hasta que una cantidad suficiente del anticuerpo llegue al torrente sanguíneo.

Con un programa informático que genere una serie de anticuerpos viables, los investigadores podrían elegir algunos que requieran menos dilución o tengan otras propiedades que los hagan más fáciles o cómodos de administrar, mejorando los resultados para los pacientes. “Esperamos que CUMAb, ahora accesible en línea, permita a los investigadores y profesionales desarrollar anticuerpos con mayor rapidez y precisión”, afirma Tennenhouse.

* También participaron en este estudio Lev Khmelnitsky, Noa Yeshaya y la profesora Deborah Fass del Departamento de Biología Química y Estructural de Weizmann; Razi Khalaila, el Dr. Ashish Noronha, el Dr. Moshit Lindzen, el Prof. Jakub Abramson y el Prof. Yosef Yarden del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann; la Dra. Emily K. Makowski y el Prof. Peter M. Tessier de la Universidad de Michigan; y el Dr. Ira Zaretsky, la Dra. Yael Fridmann Sirkis y Yael Galon-Wolfenson del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann.