Identifican mutaciones genéticas que parecen proteger contra la ELA

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

Las mutaciones genéticas asociadas a una enfermedad suelen ser un mal presagio. Por ejemplo, las mutaciones en más de 25 genes están asociadas con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y todas ellas aumentan el riesgo de desarrollar esta enfermedad incurable.

Ahora, un equipo de investigación dirigido por el profesor Eran Hornstein, del Instituto de Ciencias Weizmann, ha vinculado un nuevo gen con la ELA, pero este contiene mutaciones de un tipo diferente: parecen desempeñar un papel defensivo, más que ofensivo, en la enfermedad.

El gen que se ha relacionado recientemente con la ELA se encuentra en la parte de nuestro genoma que antes se denominaba “ADN basura”. Este ADN constituye más del 97 por ciento del genoma, pero como no codifica proteínas, antes se lo consideraba basura.

Hoy en día, aunque este ADN no codificante todavía se considera materia oscura biológica, ya se sabe que sirve como un manual de instrucciones crucial. Entre otras cosas, determina cuándo se activan y desactivan los genes dentro del ADN codificante (los que sí codifican proteínas).

El laboratorio de Hornstein, en el Departamento de Neurociencia Molecular y Genética Molecular de Weizmann, estudia las enfermedades neurodegenerativas, es decir, aquellas en las que las neuronas se degeneran y mueren. El equipo se centra en nuestro ADN no codificante.

“Esta enorme parte no codificante del genoma ha sido pasada por alto en la búsqueda de los orígenes genéticos de enfermedades neurodegenerativas como la ELA”, explica Hornstein. “Esto ocurre a pesar de que en la mayoría de los casos de ELA, las proteínas no pueden explicar la aparición de la enfermedad”.

Mucha gente conoce la ELA gracias al Ice Bucket Challenge (reto del cubo de agua helada) que se volvió viral hace unos años. Esta rara enfermedad neurológica ataca a las neuronas motoras, las células nerviosas responsables de controlar el movimiento muscular voluntario, que interviene en todo, desde caminar hasta hablar y respirar.

Las neuronas mueren gradualmente, lo que finalmente provoca insuficiencia respiratoria y muerte. Uno de los síntomas de la ELA es la inflamación en las regiones cerebrales conectadas a las neuronas moribundas, causada por mecanismos inmunológicos en el cerebro.

“Nuestro cerebro tiene un sistema inmunológico”, explica el Dr. Chen Eitan, quien dirigió el estudio en el laboratorio de Hornstein junto con Aviad Siany. “Si padeces una enfermedad degenerativa, las células inmunológicas de tu cerebro, llamadas microglia, intentarán protegerte atacando la causa de la neurodegeneración”.

El problema es que en la ELA, la neurodegeneración se vuelve tan grave que la activación crónica de la microglia en el cerebro aumenta a niveles extremadamente altos, volviéndose tóxica. El sistema inmunológico termina por causar daño al cerebro que se propuso proteger, lo que lleva a la muerte de más neuronas motoras.

Ahí es donde entran en juego los nuevos hallazgos, publicados hoy en Nature Neuroscience. Los científicos de Weizmann se centraron en un gen llamado IL18RAP, que se sabe desde hace tiempo que afecta a la microglia, y descubrieron que puede contener mutaciones que mitigan los efectos tóxicos de la microglia. “Hemos identificado mutaciones en este gen que reducen la inflamación”, dice Eitan.

Tras analizar los genomas de más de 6.000 pacientes con ELA y de más de 70.000 personas que no la padecen, los investigadores concluyeron que las mutaciones recientemente identificadas reducen el riesgo de desarrollar ELA casi cinco veces.

Por tanto, es extremadamente raro que los pacientes con ELA presenten estas mutaciones protectoras, y los pocos que las presentan tienden a desarrollar la enfermedad aproximadamente seis años más tarde, en promedio, que aquellos que no tienen las mutaciones. En otras palabras, las mutaciones parecen estar vinculadas a un proceso central de la ELA, que ralentiza la enfermedad.

Para confirmar los hallazgos, los investigadores utilizaron tecnología de edición genética para introducir las mutaciones protectoras en células madre de pacientes con ELA, lo que hizo que estas células maduraran y se convirtieran en microglia en una placa de laboratorio. Luego cultivaron microglia, con o sin las mutaciones protectoras, en las mismas placas con neuronas motoras.

Se descubrió que la microglia que albergaba las mutaciones protectoras era menos agresiva hacia las neuronas motoras que la microglia que no tenía las mutaciones. “Las neuronas motoras sobrevivieron significativamente más tiempo cuando se cultivaron con microglia protectora, en lugar de con las normales”, dice Siany.

Eitan señala que los hallazgos tienen implicaciones potenciales para la investigación sobre la ELA y más allá. “Hemos encontrado una nueva vía neuroprotectora”, afirma. “Estudios futuros pueden comprobar si la modulación de esta vía puede tener un efecto positivo en los pacientes. En un nivel más general, nuestros hallazgos indican que los científicos no deberían ignorar las regiones no codificantes del ADN, no solo en la investigación sobre la ELA, sino también en el estudio de otras enfermedades con un componente genético”.

La investigación del profesor Eran Hornstein cuenta con el apoyo del Centro de Investigación sobre Neuroinmunología y Neuromodulación de la Familia Andrea L. y Lawrence A. Wolfe; el Instituto de Genética Médica de la Familia Kekst; el Centro Weizmann-Brasil para la Investigación de la Neurodegeneración; el Centro Nella y Leon Benoziyo para Enfermedades Neurológicas; la Fundación Goldhirsh-Yellin; la Fundación Redhill – Sam and Jean Rothberg Charitable Trust; y el Fondo de Dotación Dr. Dvora y Haim Teitelbaum.