Doug Whitney, un hombre de Estados Unidos, heredó una mutación genética que llevó a varios integrantes de su familia a desarrollar Alzheimer hacia los 50 años. No obstante, a sus 76, no muestra signos de la patología.

El caso de Whitney ha sido objeto de un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis, cuyos resultados se publicaron en Nature Medicine.

El equipo científico se propuso identificar los mecanismos biológicos que han permitido a Whitney “resistir” el desarrollo del Alzheimer, con la esperanza de que estos hallazgos puedan orientar nuevas estrategias de prevención y tratamiento para la enfermedad.

La investigación se centró en el análisis de los datos genéticos de Whitney, así como en la evaluación de sus imágenes cerebrales y otros marcadores biológicos. Los científicos detectaron alteraciones en genes y proteínas que sugieren una resistencia inusual a la neurodegeneración. Uno de los hallazgos más destacados fue la casi total ausencia de acumulación de tau en el cerebro de Whitney, una proteína cuya presencia se asocia directamente con la aparición de los síntomas del Alzheimer, como el deterioro cognitivo, según los autores.

“Estos estudios extensos indican una resistencia notable a la patología tau y la neurodegeneración”, afirmó Randall J. Bateman, Profesor Distinguido Charles F. y Joanne Knight de Neurología en WashU Medicine y coautor principal del estudio.

Según un comunicado de la universidad, la historia clínica de Whitney comenzó a llamar la atención en 2011, cuando fue identificado como un caso excepcional al incorporarse al estudio de la Red de Alzheimer de Herencia Dominante (DIAN), una iniciativa internacional que investiga familias afectadas por formas hereditarias de la enfermedad.

Esta red, dirigida por especialistas de la Universidad de Washington en San Luis, se enfoca en casos donde el deterioro cognitivo aparece entre los 30 y los 50 años. En el caso de la familia de Whitney, la mutación en el gen de la presenilina 2 (PSEN2) había provocado la aparición temprana de la enfermedad en todos los miembros que la heredaron.

Al llegar a la universidad junto a su primo, Whitney ya había superado en una década la edad habitual de inicio de los síntomas en su familia. “Cuando llegó a WashU Medicine por primera vez, junto con su primo, ya había pasado 10 años de la edad de inicio de la enfermedad en su familia”, explicó Jorge Llibre-Guerra, profesor asistente de neurología y coautor principal del estudio.

Inicialmente, los médicos supusieron que Whitney no era portador de la mutación, pero los análisis genéticos revelaron lo contrario. “Fue una gran sorpresa descubrir que, en realidad, era portador de la mutación”, relató Llibre-Guerra. Y añadió: “En ese momento, se ganó el título de fugitivo de la DIAN, porque logró escapar del curso previsto de la enfermedad”.

En el documento, los expertos escribieron: “Whitney es uno de los tres casos conocidos de Alzheimer fugitivo, formalmente llamados ‘portadores de mutaciones de resiliencia excepcional’, en el mundo. La forma hereditaria de Alzheimer que han evitado representa menos del 1% de todos los casos a nivel mundial, y los investigadores esperan que la identificación de tratamientos exitosos para esta rara forma de Alzheimer aporte información para las iniciativas de prevención y tratamiento de las formas más comunes de la enfermedad que se desarrollan más adelante en la vida".

“Por lo tanto, identificar un caso tan raro y relativamente temprano en la vida de una persona fue una oportunidad increíble para el equipo de Medicina de WashU: algún factor desconocido en el cuerpo de Whitney o en sus genes impedía que la mutación PSEN2 se arraigara por completo", repasaron.

Para Llibre-Guerra, si se logra "descubrir el mecanismo detrás de esta resiliencia, podríamos intentar replicarlo con una terapia dirigida diseñada para retrasar o prevenir la aparición del Alzheimer, aprovechando los mismos factores protectores que han impedido que el Sr. Whitney desarrollara esta enfermedad para beneficiar a otros”.

La experiencia personal de Whitney ha estado marcada por la tragedia familiar. “Mi familia ha sido devastada por esta enfermedad desde principios del siglo XX, y probablemente desde antes”, expresó Whitney. “Para mí es muy importante resolver esto. Mi madre tenía 13 hermanos y hermanas, y 10 murieron antes de cumplir 60 años. Ha sido una plaga”.

El estudio detalla que la mutación PSEN2 que porta Whitney está asociada con una sobreproducción de proteína amiloide, la cual se acumula en el cerebro como primer paso en la progresión del Alzheimer. La segunda etapa, que conlleva el deterioro cognitivo, implica la acumulación de proteína tau. En el caso de Whitney, las imágenes cerebrales mostraron una acumulación significativa de amiloide, pero la tau solo se detectó en una pequeña región del lóbulo occipital izquierdo. En los casos típicos de Alzheimer hereditario, la tau suele extenderse a varias áreas cerebrales, y su presencia en el lóbulo temporal medial se asocia con la aparición de los síntomas.

El equipo de la Universidad de Washington en San Luis considera que el siguiente paso es identificar la causa precisa de la resistencia de Whitney. “El objetivo ahora es descubrir la razón precisa por la que el Sr. Whitney escapó a su destino genético”, declaró Bateman. “Este descubrimiento podría convertirse en una poderosa medida preventiva para todos. Hacemos un llamado a los investigadores para que colaboren en la búsqueda”.

Hasta el momento, las pistas sobre el origen de esta resistencia son limitadas. Los investigadores identificaron que Whitney porta ciertos genes que podrían estar relacionados con la prevención del Alzheimer, aunque sus funciones exactas permanecen desconocidas. Además, el análisis del líquido cefalorraquídeo de Whitney reveló un nivel significativamente más alto de lo normal de proteínas de “choque térmico”.

“Whitney trabajó como mecánico de a bordo durante muchos años, soportando altas temperaturas en las salas de máquinas de los buques de guerra. Es posible que esa experiencia le haya dejado con niveles elevados de proteínas de choque térmico, las cuales el cuerpo crea para replegar y reparar otras proteínas esenciales que han sido dañadas por factores de estrés como las altas temperaturas”, precisaron en el comunicado.

“Aún no entendemos cómo, o si, las proteínas de choque térmico podrían mediar este efecto”, reconoció Llibre-Guerra, aludiendo al papel de las proteínas mal plegadas en la patología del Alzheimer. “Sin embargo, en este caso, podrían estar implicadas en la prevención de la agregación y el mal plegamiento de las proteínas tau, pero no lo sabemos con certeza”.

El equipo investigador espera que el caso de Whitney inspire nuevos estudios en poblaciones más amplias o en modelos animales para profundizar en los mecanismos de esta resiliencia. “Hemos puesto a disposición todos los datos disponibles, así como las muestras de tejido”, indicó Llibre-Guerra. “Si los investigadores desean solicitarlas para realizar análisis adicionales, lo agradeceríamos”.